工藝驗(yàn)證的那些事

發(fā)布日期：2019-07-14 12:51:52 來(lái)源：互聯(lián)網(wǎng)

    一、序言

    前段時(shí)間公司安排，把《確認(rèn)與驗(yàn)證》附錄給做個(gè)培訓(xùn)。

    這個(gè)培訓(xùn)說(shuō)起來(lái)簡(jiǎn)單，但是在3個(gè)多小時(shí)里面把這些事情說(shuō)清楚卻是很難，當(dāng)然了，讀讀條款也用不了2個(gè)小時(shí) 。后來(lái)想，是不是畫(huà)畫(huà)關(guān)系圖，來(lái)對(duì)某些關(guān)系復(fù)雜的驗(yàn)證進(jìn)行說(shuō)明是不是要容易一些？有了這個(gè)想法，那就畫(huà)吧。

    1.1 同步驗(yàn)證的一些說(shuō)明

    先來(lái)弄清楚幾個(gè)概念。我剛開(kāi)始工作，接觸工藝驗(yàn)證的時(shí)候，就經(jīng)常在驗(yàn)證方案看到“同步驗(yàn)證”，領(lǐng)導(dǎo)說(shuō)這個(gè)就是和正常生產(chǎn)同步進(jìn)行的驗(yàn)證。可是在這次附錄出來(lái)以后，“同步驗(yàn)證”進(jìn)行了單列，于是就仔細(xì)讀了讀，發(fā)現(xiàn)定義的同步驗(yàn)證和最初的同步驗(yàn)證的概念已經(jīng)不一樣了。先來(lái)看看，法規(guī)是怎么說(shuō)的：“極個(gè)別情況（因藥物短缺可能增加患者健康風(fēng)險(xiǎn)；因產(chǎn)品的市場(chǎng)需求量極小而無(wú)法連續(xù)進(jìn)行驗(yàn)證批次的生產(chǎn)）”，這里的關(guān)鍵詞應(yīng)該是“極個(gè)別情況”，這個(gè)極個(gè)別情況也就是括弧里面的那兩個(gè)條件了，而不再是和正常生產(chǎn)同步這個(gè)概念了。

    1.2 驗(yàn)證的分類(lèi)原則及分類(lèi)

    1.2.1 分類(lèi)原則

    其實(shí)從98版GMP實(shí)施的時(shí)候經(jīng)常聽(tīng)說(shuō)的驗(yàn)證有：前驗(yàn)證、同步驗(yàn)證、再驗(yàn)證、變更后驗(yàn)證，在10版GMP實(shí)施的時(shí)候，聽(tīng)說(shuō)了回顧性驗(yàn)證，還親自動(dòng)手編了一個(gè)，在確認(rèn)與驗(yàn)證附錄出來(lái)以后又有了：首次驗(yàn)證、持續(xù)工藝確認(rèn)、和改了性質(zhì)的同步驗(yàn)證，沒(méi)有回顧性驗(yàn)證，但有回顧審核。這樣一來(lái)，現(xiàn)在存在的和工藝有關(guān)的驗(yàn)證就有：前驗(yàn)證、首次驗(yàn)證、變更后驗(yàn)證、再驗(yàn)證、持續(xù)性工藝確認(rèn)、同步驗(yàn)證。

    1.2.2 驗(yàn)證的分類(lèi)

    根據(jù)各個(gè)驗(yàn)證出現(xiàn)的時(shí)期，將他們進(jìn)行了一個(gè)簡(jiǎn)單的分類(lèi)

    工藝開(kāi)發(fā)階段：前驗(yàn)證

    商業(yè)化生產(chǎn)初始階段：首次驗(yàn)證

    商業(yè)化生產(chǎn)階段：變更后驗(yàn)證、再驗(yàn)證、持續(xù)工藝確認(rèn)

    同步驗(yàn)證作為一個(gè)特殊的情況，根據(jù)需要將會(huì)出來(lái)在商業(yè)化生產(chǎn)的不同時(shí)期。

    二、各階段的驗(yàn)證

    2.1 工藝開(kāi)發(fā)階段的驗(yàn)證

    進(jìn)行簡(jiǎn)單分類(lèi)以后根據(jù)驗(yàn)證出現(xiàn)的時(shí)期和驗(yàn)證的是否有特殊（極個(gè)別情況出現(xiàn)），將首次驗(yàn)證分為：一般首次驗(yàn)證（正常情況）和同步首次驗(yàn)證（極個(gè)別情況）；將再驗(yàn)證分為：一般再驗(yàn)證和同步再驗(yàn)證。根據(jù)以上分類(lèi)和驗(yàn)證的一下先后邏輯，制作了一下各圖。

    第一階段：工藝開(kāi)發(fā)階段

    工藝開(kāi)發(fā)階段（技術(shù)轉(zhuǎn)移、新產(chǎn)品引進(jìn)……），來(lái)自研發(fā)的中試工藝或其他途徑引進(jìn)的新工藝，在進(jìn)入商業(yè)批次前，會(huì)因?yàn)樯虡I(yè)化生產(chǎn)設(shè)備的不同，可能會(huì)引起關(guān)鍵工藝參數(shù)的改變。這個(gè)時(shí)候通過(guò)前驗(yàn)證對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行一定的摸索，在對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行適當(dāng)?shù)男拚ǔＪ怯斜匾摹Ｍㄟ^(guò)前驗(yàn)證的報(bào)告（或結(jié)果）對(duì)工藝參數(shù)進(jìn)行修訂以后的工藝規(guī)程，可以作為下一階段的工藝草案或批準(zhǔn)成為正式的工藝規(guī)程。

    2.2 商業(yè)化生產(chǎn)初始階段的驗(yàn)證

    第二階段：商業(yè)化生產(chǎn)初始階段

    根據(jù)驗(yàn)證出現(xiàn)的時(shí)期和驗(yàn)證的是否有特殊（極個(gè)別情況出現(xiàn)），將首次驗(yàn)證分為：一般首次驗(yàn)證（正常情況）和同步首次驗(yàn)證（極個(gè)別情況）。

    2.3 商業(yè)化生產(chǎn)階段的驗(yàn)證

    第三階段：商業(yè)化生產(chǎn)階段

    首次驗(yàn)證結(jié)束以后，就進(jìn)入了正式的（商業(yè)）生產(chǎn)階段，這是生產(chǎn)工藝已經(jīng)被正式的批準(zhǔn)實(shí)施，需要基礎(chǔ)的工藝數(shù)據(jù)已經(jīng)被采集。

    2.3.1 持續(xù)工藝確認(rèn)

    接下來(lái)就進(jìn)入了持續(xù)工藝確認(rèn)的階段，大家都知道日常生產(chǎn)最重要的一點(diǎn)就是要是每一批的生產(chǎn)都處在驗(yàn)證狀態(tài)，持續(xù)工藝確認(rèn)的目的也許就是讓大家隨時(shí)的確認(rèn)生產(chǎn)是不是處于驗(yàn)證狀態(tài)吧。在這個(gè)階段需要注意的就是數(shù)據(jù)的變化趨勢(shì)，當(dāng)出現(xiàn)漸變性趨勢(shì)的時(shí)候，就需要對(duì)引起變化趨勢(shì)的原因進(jìn)行調(diào)查，調(diào)查的結(jié)果可能會(huì)導(dǎo)致再驗(yàn)證或變更。如果沒(méi)有漸變的趨勢(shì)，那在年終或其他周期性回顧分析的時(shí)候，可以使用持續(xù)工藝確認(rèn)的數(shù)據(jù)和結(jié)果。

    如果年生產(chǎn)的批次不少于20批，可以使用回顧分析的結(jié)果對(duì)工藝進(jìn)行回顧審核，如果生產(chǎn)數(shù)據(jù)沒(méi)有不良趨勢(shì)的產(chǎn)生，將可以使用回顧審核的結(jié)果來(lái)替代再驗(yàn)證。但是批次少于20時(shí)，因?yàn)榛仡櫡治鰯?shù)據(jù)量的要求，將不能使用回顧審核來(lái)替代再驗(yàn)證，那么這個(gè)時(shí)候，需要根據(jù)公司規(guī)定的再驗(yàn)證周期進(jìn)行再驗(yàn)證。當(dāng)然了，在使用回顧審核的替代再驗(yàn)證的時(shí)候，可能會(huì)因?yàn)楦鞴举|(zhì)量管理人員的心里承受能力，而會(huì)在一段時(shí)間后進(jìn)行再驗(yàn)證，至于這個(gè)一段時(shí)間是多久，根據(jù)心理承受能力來(lái)決定。

    2.3.2 周期性再驗(yàn)證

    在進(jìn)入周期性的再驗(yàn)證的時(shí)候，需要根據(jù)能進(jìn)行的生產(chǎn)批次來(lái)決定再驗(yàn)證的類(lèi)別。當(dāng)年生產(chǎn)批次很多，連續(xù)生產(chǎn)三批沒(méi)有壓力的話，就進(jìn)行一般性質(zhì)的再驗(yàn)證，這個(gè)時(shí)候需要保證連續(xù)三批成功的再驗(yàn)證。當(dāng)然了能不能少于三批，就需要根據(jù)回顧分析的結(jié)果和對(duì)產(chǎn)品工藝的認(rèn)知深度來(lái)進(jìn)行評(píng)估了，還有就是要考慮少于三批以后，被外來(lái)審計(jì)的挑戰(zhàn)。當(dāng)產(chǎn)品的每年批次很少，連續(xù)生產(chǎn)3批以后銷(xiāo)售存在困難的時(shí)候，可以根據(jù)實(shí)際的情況，制定同步再驗(yàn)證方案，這個(gè)時(shí)候需要質(zhì)量部門(mén)對(duì)該方案的合理性進(jìn)行審核，并需要加大對(duì)同步再驗(yàn)證產(chǎn)品的關(guān)注程度。

    不管是進(jìn)行再驗(yàn)證、還是使用回顧審核來(lái)替代再驗(yàn)證得出結(jié)果以后，就會(huì)進(jìn)入下一個(gè)持續(xù)工藝確認(rèn)，如此反復(fù)，以保證產(chǎn)品的生產(chǎn)始終處于再驗(yàn)證狀態(tài)。這個(gè)時(shí)候的工藝規(guī)程也不是一成不變的，工藝規(guī)程中的工藝參數(shù)可以根據(jù)對(duì)產(chǎn)品和工藝知識(shí)的理解進(jìn)行更新。所以個(gè)人感覺(jué)最好的就是這個(gè)規(guī)定，工藝持續(xù)改進(jìn)有了一個(gè)法規(guī)基礎(chǔ)。

    2.3.4 變更后再驗(yàn)證

    在正式生產(chǎn)以后，可能會(huì)因?yàn)榇_認(rèn)或驗(yàn)證的結(jié)果、設(shè)備變更、物料供應(yīng)商變更等問(wèn)題引起生產(chǎn)工藝的變更，這個(gè)時(shí)候就需要評(píng)估工藝的變更會(huì)不會(huì)對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量造成影響，如果有影響就需要進(jìn)行工藝變更后的驗(yàn)證。這個(gè)驗(yàn)證可以根據(jù)實(shí)際情況制定有針對(duì)性的驗(yàn)證方案，比如一個(gè)包衣片，包衣機(jī)進(jìn)行了變更，這個(gè)時(shí)候在包衣之前工序的產(chǎn)品質(zhì)量是沒(méi)有變化的，甚至之后的包裝的密封性應(yīng)不會(huì)被影響到，收到影響的就是包衣片的質(zhì)量或者說(shuō)成品的質(zhì)量，所以在制定方案的時(shí)候，可以針對(duì)包衣工序?qū)ｉT(mén)的制定，同時(shí)加大對(duì)成品質(zhì)量穩(wěn)定性的關(guān)注力度，這個(gè)進(jìn)行的可以是同步的工藝驗(yàn)證。當(dāng)這些變更不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成影響的時(shí)候，只要進(jìn)行一般的工藝確認(rèn)就可以了，進(jìn)行確認(rèn)的目的是為了防止可能會(huì)出預(yù)計(jì)外的某種不良的事件發(fā)生。

    三、總結(jié)

    將以上三個(gè)階段的驗(yàn)證進(jìn)行組合，并添加變更后驗(yàn)證的內(nèi)容以后，整個(gè)流程樹(shù)如下圖所示。